2226-5988 2686-6749 Клиническая и экспериментальная морфология Clinical and Experimental Morphology ООО "Группа МДВ" 10.31088/cem2023.12.1.24-33 Имплантационная несостоятельность эндометрия в циклах экстракорпорального оплодотворения у пациенток с хроническим эндометритом Endometrial implantation failure in cycles of in vitro fertilization in patients with chronic endometritis Траль Татьяна Георгиевна Траль Татьяна Георгиевна Tral Tatyana G. ttg.tral@yandex.ru 0000-0001-8948-4811 Толибова Гулрухсор Хайбуллоевна Толибова Гулрухсор Хайбуллоевна Tolibova Gulrukhsor Kh. 0000-0002-6216-6220 Коган Игорь Юрьевич Коган Игорь Юрьевич Kogan Igor Yu. 0000-0002-7351-6900 ФГБНУ Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта; ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Минздрава России (Санкт-Петербург, Россия) D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology; St. Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Health of Russia (Saint Petersburg, Russia) ФГБНУ Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта; ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова Минздрава России (Санкт-Петербург, Россия) D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology; I.I. Mechnikov North-Western State Medical University of the Ministry of Health of Russia (Saint Petersburg, Russia) ФГБНУ Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта (Санкт-Петербург, Россия) D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology (Saint Petersburg, Russia) 13 03 2023 2023 12 1 24 33 19 09 2022 12 12 2022 14 10 2022

Введение. Хронический эндометрит является одним из наиболее частых заболеваний органов малого таза и негативно влияет на основные патогенетические звенья морфогенеза секреторной и гравидарной трансформации эндометрия, детерминирующие имплантационную несостоятельность эндометрия. Цель исследования – верификация экспрессии рецепторов эстрогена (estrogen receptors, ER) и прогестерона (progesterone receptors, PR), прогестерониндуцированного блокирующего фактора (progesterone-induced blocking factor, PIBF) и стромального клеточного фактора-1 (stromal cell-derived factor-1, SDF-1) в эндометрии пациенток с хроническим эндометритом, неэффективными циклами и репродуктивными потерями после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Материалы и методы. Сформированы три группы исследования: I группа – эндометрий от пациенток с неэффективными циклами ЭКО (n=50); II группа – эндометрий от пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе после ЭКО (n=50); III группа, контрольная, – эндометрий от условно здоровых пациенток (n=25). Проведено гистологическое исследование по стандартной методике. Иммуногистохимическое исследование с оценкой экспрессии ER и PR, PIBF и SDF-1 в железах и строме эндометрия средней стадии фазы секреции. Результаты. При гистологическом исследовании средняя стадия фазы секреции в I и II группах исследования выявлена только в 46% и 42% случаях и сопровождалась снижением экспрессии ER и PR более чем в 92% случаев. В эндометрии периода окна имплантации от пациенток с репродуктивными неудачами выявлено статистически значимое снижение экспрессии PIBF и SDF-1 в железах и стромальном компоненте. Заключение. У пациенток с неэффективными циклами и неразвивающейся беременностью после ЭКО на фоне хронического эндометрита выявляется нарушение имплантационной состоятельности эндометрия с изменением баланса хемокинов, цитокинов, клеточных факторов и структурно-функциональных характеристик эндометрия.

Introduction. Chronic endometritis is one of the most frequent gynecological diseases which negatively impacts the main pathogenetic links in the morphogenesis of secretory and gestational endometrial transformation. These links determine implantation failure. The study aimed to verify the expression of estrogen receptors (ER) and progesterone receptors (PR), progesterone-induced blocking factor (PIBF) and stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) in the endometrium of patients having chronic endometritis with ineffective IVF cycles or undeveloped pregnancies occurred after assisted reproductive technologies in their histories. Materials and methods. We formed 3 study groups: group I included samples of the endometrium of patients with ineffective IVF cycles (n=50); group II contained samples received from patients with a history of undeveloped pregnancy after IVF (n=50); and group III (the control group) included endometrial tissue from healthy patients (n=25). We carried out routine histological evaluation followed by an immunohistochemical assay with ER, PR, PIBF, and SDF-1 in the endometrial glands and stroma in the middle secretion phase. esults. The middle stage of the secretion phase of the menstrual cycle in endometrial samples of groups I and II was detected in only 46% and 42% of cases, respectively. We showed a decrease in the ER and PR expression in more than 92% of cases. Statistically significant decrease was detected in PIBF and SDF-1 expression in the endometrial glands and stroma within the implantation window in patients with a history of reproductive loss. Conclusion. Violation of implantation viability with an imbalance of chemokines, cytokines, cellular factors, and structural and functional characteristics of the endometrium was found in patients with revealed chronic endometritis and history of ineffective IVF cycles and miscarriage after ART. Keywords: endometrium,IVF, missed abortion after IVF, estrogen receptor, progesterone receptor, progesterone-induced blocking factor, stromal cell-derived factor-1

 Ключевые слова эндометрий ЭКО неразвивающаяся беременность после ЭКО рецепторы эстрогена рецепторы прогестерона прогестерониндуцированный блокирующий фактор стромальный клеточный фактор-1 Keywords endometrium IVF missed abortion after IVF estrogen receptor progesterone receptor progesterone-induced blocking factor stromal cell-derived factor-1 Исследование выполнено в рамках фундаментального научного исследования № 1021062512052-5-3.2.2 Министерства науки и высшего образования Российской Федерации. The study was carried out within the framework of the Fundamental Scientific Research No. 1021062512052-5-3.2.2 of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation. Михалева Л.М., Болтовская М.Н., Михалев С.А., Бабиченко И.И., Вандышева Р.А. Клинико-морфологические аспекты эндометриальной дисфункции, обусловленной хроническим эндометритом. Архив патологии. 2017;79(6):22–29. DOI: 10.17116/patol201779622-29. Mikhaleva LM, Boltovskaya MN, Mikhalev SA, Babichenko II, Vandysheva RA. Endometrial dysfunction caused by chronic endometritis: сlinical and morphological aspects. Arkhiv Patologii = Archive of Pathology. 2017;79(6):22–29 (In Russ.). DOI: 10.17116/patol201779622-29. Kitaya K, Takeuchi T, Mizuta S, Matsubayashi H, Ishikawa T. Endometritis: New time, new concepts. Fertil Steril. 2018;110(3):344–50. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.04.012. Cicinelli E, Matteo M, Trojano G, Mitola PC, Tinelli R, Vitagliano A et al. Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: Prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception. Am J Reprod Immunol. 2018;79(1). DOI: 10.1111/aji.12782. Kimura F, Takebayashi A, Ishida M, Nakamura A, Kitazawa J, Morimune A et al. Review: Chronic endometritis and its effect on reproduction. J Obstet Gynaecol Res. 2019;45(5):951–60. DOI: 10.1111/jog.13937. Казачков Е.Л., Воропаева Е.Е., Казачкова Э.А., Затворницкая А.В., Дуб А.А., Мирошниченко Л.Е. Морфологическая характеристика эндометрия у пациенток с миомой матки и хроническим эндометритом при бесплодии. Архив патологии. 2019;81(6):41–48. DOI: 10.17116/patol20198106141. Kazachkov EL, Voropaeva EE, Kazachkova EA, Zatvornitskaya AV, Dub AA, Miroshnichenko LE. Endometrial morphological characteristics in patients with hysteromyoma and chronic endometritis in infertility. Arkhiv Patologii = Archive of Pathology. 2019;81(6):41–48 (In Russ.). DOI: 10.17116/patol20198106141. Pirtea P, Cicinelli E, De Nola R, de Ziegler D, Ayoubi JM. Endometrial causes of recurrent pregnancy losses: Endometriosis, adenomyosis, and chronic endometritis. Fertil Steril. 2021;115(3):546–60. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2020.12.010. Радзинский В.Е., Петров Ю.А., Полина М.Л. Хронический эндометрит: современные аспекты. Кубанский научный медицинский вестник. 2017;24(5): 9–74. DOI: 10.25207/1608-6228-2017-24-5-69-74. Radzinsky VE, Petrov YuA, Polina ML. Chronic endometritis: Current aspects. Kubanskii nauchnyi meditsinskii vestnik = Kuban Scientific Medical Bulletin. 2017;24(5):69–74 (In Russ.). DOI: 10.25207/1608-6228-2017-24-5-69-74. Moreno I, Cicinelli E, Garcia-Grau I, Gonzalez-Monfort M, Bau D, Vilella F et al. The diagnosis of chronic endometritis in infertile asymptomatic women: A comparative study of histology, microbial cultures, hysteroscopy, and molecular microbiology. Am J Obstet Gynecol. 2018;218(6):602.e1–602.e16. DOI: 10.1016/j.ajog.2018.02.012. Baker JM, Chase DM, Herbst-Kralovetz MM. Uterine microbiota: Residents, tourists, or invaders? Front Immunol. 2018;9:208. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00208. Liu Y, Chen X, Huang J, Wang CC, Yu MY, Laird S et al. Comparison of the prevalence of chronic endometritis as determined by means of different diagnostic methods in women with and without reproductive failure. Fertil Steril. 2018;109(5):832–9. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.01.022. Hirata K, Kimura F, Nakamura A, Kitazawa J, Morimune A, Hanada T et al. Histological diagnostic criterion for chronic endometritis based on the clinical outcome. BMC Women's Health. 2021;21(1):94. DOI: 10.1186/s12905-021-01239-y. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Силантьева Е.С., Орехов Р.Е., Лагутина Е.В. и др. Способ оценки имплантационной состоятельности эндометрия при повторных неудачах имплантации, ассоциированных с хроническим эндометритом. Патент Российской Федерации RU2746644C1. Заявитель и патентообладатель: Оразов Мекан Рахимбердыевич – № 2021101217. Заявлено 21.01.2021; опубликовано 19.04.2021. Бюллетень № 11. Orazov MR, Mikhaleva LM, Khamoshina MB, Silantieva ES, Orekhov RE, Lagutina EV et al. Method for assessing the implantation viability of endometrium in repeated implantation failures associated with chronic endometritis. Patent No. RU2746644C1 Russian Federation. Applicant and patent holder is Orazov Mekan Rakhimberdyevich – No. 2021101217. Application 21.01.2021; published 19.04.2021. Bulletin No. 11. Valdes CT, Schutt A, Simon C. Implantation failure of endometrial origin: It is not pathology, but our failure to synchronize the developing embryo with a receptive endometrium. Fertil Steril. 2017;108(1):15–18. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.05.033. Negishi Y, Shima Y, Takeshita T, Morita R. Harmful and beneficial effects of inflammatory response on reproduction: Sterile and pathogen-associated inflammation. Immunol Med. 2021;44(2)98–115. DOI: 10.1080/25785826.2020.1809951. Sun Y, Zhang Y, Ma X, Jia W, Su Y. Determining diagnostic criteria of unexplained recurrent implantation failure: A retrospective study of two vs three or more implantation failure. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:619437. DOI: 10.3389/fendo.2021.619437. Tarlatzis BC, Julia K. Bosdou JK, Kolibianakis EM. What is recurrent implantation failure? In: EM Kolibianakis, CA Venetis (eds.). Recurrent Implantation Failure. 1st ed. Boca Raton: CRC Press, 2019. P. 1–15. DOI: 10.1201/9781315165707-1. Steiner N, Shrem G, Tannus S, Dahan SY, Balayla J, Volodarsky-Perei A et al. Effect of GnRH agonist and letrozole treatment in women with recurrent implantation failure. Fertil Steril 2019;112(1):98–104. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2019.03.021. Busnelli A, Reschini M, Cardellicchio L, Vegetti W, Somigliana E, Vercelllini P. How common is real repeated implantation failure? An indirect estimate of the prevalence. Reprod Biomed Online. 2020;40(1):91–7. DOI: 10.1016/j.rbmo.2019.10.014. Толибова Г.Х. Патогенетические детерминанты эндометриальной дисфункции у пациенток с миомой матки. Журнал акушерства и женских болезней. 2018;67(1):65–72. DOI: 10.17816/JOWD67165-72. Tolibova GH. Pathogenetic determinants of endometrial dysfunction in patients with mioma. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2018;67(1):65–72 (In Russ.). DOI: 10.17816/JOWD67165-72. Ludwin A, Martins WP, Nastri CO, Ludwin I, Coelho Neto MA, Leitão VM et al. Congenital Uterine Malformation by Experts (CUME): Better criteria for distinguishing between normal/arcuate and septate uterus? Ultrasound Obstet Gynecol. 2018;51(1):101–9. DOI: 10.1002/uog.18923. Takahashi N, Harada M, Tanabe R, Takayanagi A, Izumi G, Oi N et al. Factors associated with successful pregnancy in women of late reproductive age with uterine fibroids who undergo embryo cryopreservation before surgery. J Obstet Gynaecol Res. 2018;44(10):1956–62. DOI: 10.1111/jog.13754. Alfer J, Fattahi A, Bleisinger N, Krieg J, Behrens R, Dittrich R et al. Endometrial dating method detects individual maturation sequences during the secretory phase. In Vivo. 2020;34(4):1951–63. DOI:10.21873/invivo.11992. Shaulov T, Sierra S, Sylvestre C. Recurrent implantation failure in IVF: A Canadian Fertility and Andrology Society Clinical Practice Guideline. Reprod Biomed Online. 2020;41(5):819–33. DOI: 10.1016/j.rbmo.2020.08.007. Craciunas L, Gallos I, Chu J, Bourne T, Quenby S, Brosens JJ et al. Conventional and modern markers of endometrial receptivity: A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2019;25(2):202–23. DOI: 10.1093/humupd/dmy044. Радзинский В.Е., Оразов М.Р., Токтар Л.Р., Михалева Л.М., Силантьева Е.С., Орехов Р.Е. и др. Вклад хронического эндометрита в нарушения репродуктивной системы у пациенток с повторными неудачами имплантации. Гинекология. 2021;23(1):102–106. DOI: 10.26442/20795696.2021.1.200671. Radzinsky VE, Orazov MR, Toktar LR, Mikhaleva LM, Silanteva ES, Orekhov RE et al. The contribution of chronic endometritis to reproductive system disorders in patients with repeated implantation failures. Gynecology. 2021;23(1):102–106 (In Russ.). DOI: 10.26442/20795696.2021.1.200671. Makrigiannakis A, Makrygiannakis F, Vrekoussis T. Approaches to improve endometrial receptivity in case of repeated implantation failures. Front Cell Dev Biol. 2021;9:613277. DOI: 10.3389/fcell.2021.613277. Mor G, Aldo P, Alvero AB. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol. 2017;17(8):469–82. DOI: 10.1038/nri.2017.64. Shah NM, Imami N, Johnson MR. Progesterone modulation of pregnancy-related immune responses. Front Immunol. 2018;9:1293. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01293. Бурова Н.А., Заболотнева К.О., Аболонина О.В., Ярыгин О.А., Шатилова Ю.А., Жаркин Н.А. Восстановление рецептивности эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом под влиянием физических факторов воздействия. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2019;4(72):29–32. DOI: 10.19163/1994-9480-2019-4(72)-29-32. Burova NA, Zabolotneva KO, Abolonina OV, Yarygin OA, Shatilova YuA, Zharkin NA. Response of endometrial receptivity in women with chronic endometritis under influence of physical exposure factors. Journal of Volgograd State Medical University. 2019;4(72):2–32 (In Russ.). DOI: 10.19163/1994-9480-2019-4(72)-29-32. Eisman LE, Pisarska MD, Wertheimer S, Chan JL, Akopians AL, Surrey MW et al. Clinical utility of the endometrial receptivity analysis in women with prior failed transfers. J Assist Reprod Genet. 2021;38(3):645–50. DOI: 10.1007/s10815-020-02041-9. Zhou M, Xu H, Zhang D, Si C, Zhou X, Zhao H et al. Decreased PIBF1/IL6/p-STAT3 during the mid-secretory phase inhibits human endometrial stromal cell proliferation and decidualization. J Adv Res. 2020;30:15–25. DOI: 10.1016/j.jare.2020.09.002. Hudic I, Szekeres-Bartho J, Vrtacnik EB, Virant Klun I, Brkic S, Frangez HB et al. Progesterone induced blocking factor (PIBF) taken in early pregnancy predicts the pregnancy outcome in women undergoing in vitro fertilization procedure. J Reprod Immunol. 2020;140:103150. DOI: 10.1016/j.jri.2020.103150. Lim MK, Ku CW, Tan TC, Lee YHJ, Allen JC, Tan NS. Characterisation of serum progesterone and progesterone-induced blocking factor (PIBF) levels across trimesters in healthy pregnant women. Sci Rep. 2020;10(1):3840. DOI: 10.1038/s41598-020-59452-y. Траль Т.Г., Толибова Г.Х., Коган И.Ю. Экспрессия PIBF в гравидарном эндометрии при репродуктивных потерях первого триместра после экстракорпорального оплодотворения. Клиническая и экспериментальная морфология. 2022;11(2):63–70. DOI: 10.31088/CEM2022.11.2.63-70. Tral TG, Tolibova GKh, Kogan IYu. PIBF expression in the gravid endometrium in early pregnancy loss following assisted reproductive technologies. Clinical and experimental morphology. 2022;11(2):63–70 (In Russ.). DOI: 10.31088/CEM2022.11.2.63-70. Zheng J, Wang H, Zhou W. Modulatory effects of trophoblast-secreted CXCL12 on the migration and invasion of human first-trimester decidual epithelial cells are mediated by CXCR4 rather than CXCR7. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16(1):17. DOI: 10.1186/s12958-018-0333-2. Dimova I, Rizov M, Giragosyan S, Koprinarova M, Tzoneva D, Belemezova K et al. Molecular pathogenesis of spontaneous abortions – Whole genome copy number analysis and expression of angiogenic factors. Taiwan J Obstet Gynecol. 2020;59(1):99–104. DOI: 10.1016/j.tjog.2019.11.015. Zhou WH, Wu X, Hu WD, Du MR. Co-expression of CXCR4 and CXCR7 in human endometrial stromal cells is modulated by steroid hormones. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(3):2449–60. PMID: 26045751. Okada H, Tsuzuki T, Murata H. Decidualization of the human endometrium. Reprod Med Biol. 2018;17(3):220–7. DOI: 10.1002/rmb2.12088.