2226-5988 2686-6749 Клиническая и экспериментальная морфология Clinical and Experimental Morphology ООО "Группа МДВ" 10.31088/cem2023.12.3.50-63 Профили астроцитарной дифференцировки переднего мозга человека на внутриутробном этапе онтогенеза Astrocyte lineage differentiation profiles of the fetal human telencephalon Харламова Анастасия Сергеевна Харламова Анастасия Сергеевна Kharlamova Anastasia S. grossulyar@gmail.com 0000-0003-1163-4132 Отлыга Екатерина Глебовна Отлыга Екатерина Глебовна Otlyga Ekaterina G. cem.journal@mail.ru 0000-0002-7943 Годовалова Ольга Сергеевна Годовалова Ольга Сергеевна Godovalova Olga S. cem.journal@mail.ru 0000-0002-9285-7241 Юнеман Ольга Андреевна Юнеман Ольга Андреевна Junemann Olga A. cem.journal@mail.ru 0000-0001-5828-5393 Савельев Сергей Вячеславович Савельев Сергей Вячеславович Saveliev Sergey V. cem.journal@mail.ru 0000-0002-1447-7198 Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» (Москва, Россия) Avtsyn Research Institute of Human Morphology of FSBSI “Petrovsky National Research Center of Surgery” (Moscow, Russia) ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии (Москва, Россия) Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology (Moscow, Russia) 25 09 2023 2023 12 3 50 63 18 01 2023 10 04 2023 02 02 2023

Введение. Функционирование зрелого мозга человека наряду с собственно нервными клетками обеспечивают популяции макроглиальных клеток – астроцитов и олигодендроцитов. При общем дефиците первичных данных о развитии мозга человека тематика глиогенеза в целом является вторичной по сравнению с вопросом кортикального нейрогенеза. Пределы нормы и пространственно-временны́е паттерны глиальной дифференцировки в случае созревания переднего мозга человека остаются малоизученными. Целью работы является описание общей динамики распределения астроцитарных популяций в развивающемся переднем мозге человека. Материалы и методы. Работа выполнена на аутопсийном материале плодов человека из коллекции лаборатории развития нервной системы НИИ морфологии человека им. акад. А.П. Авцына. Для иммуноморфологического исследования были отобраны полушария головного мозга от 37 плодов человека на сроках от 8 недель после оплодотворения до рождения. Результаты. Приведены пилотные данные сравнительного иммуноморфологического исследования переднего мозга плодов человека с астроцитарными маркерами (GFAP, ALDH1L1, FABP-7) на разных этапах внутриутробного развития. Созревание и специфическая дифференцировка астроцитарной популяции переднего мозга человека начинается не позднее рубежа префетального и раннего фетального периода (12–13 недель гестации). Вопрос о полной гомологичности GFAP+ и ALDH1L1+ астроцитарных популяций подкорковых и провизорных (транзиторных) корковых структур переднего мозга на пренатальном этапе онтогенеза остается открытым. Распределение GFAP+ и ALDH1L1+ глиобластов в провизорных зонах стенок полушарий не исключает происхождение волокнистых астроцитов из дорсальных пролиферативных зон переднего мозга. Сравнительный иммуноморфологический анализ распределения FABP-7+ нейробластов в переднем мозге плодов человека ставит под вопрос принадлежность FABP-7 клеток к астроцитарной популяции на внутриутробном этапе развития человека. Заключение. Закономерности пространственно-временнóго распределения исследованных маркеров в развивающемся переднем мозге человека отличаются, что свидетельствует о гетерогенности астроцитарной популяции уже в раннем онтогенезе человека.

Introduction. Brain functioning is kept by both neuronal cell activity and macroglia, i.e., astrocytes and oligodendrocytes. The current data on the prenatal development of the human brain are scarce, and gliogenesis is less studied than cortical neurogenesis. Normal limits and variations and spatiotemporal patterns of glial differentiation in human brain development remain poorly studied. Materials and methods. We used human fetal autopsy samples from the Collection of the Laboratory of Nervous System Development of Avtsyn Research Institute of Human Morphology. For immune and morphological analysis, samples of 38 fetal cerebral hemispheres at stages from 8 postconceptional weeks to birth were chosen. Results. We provided the results of the pilot comparative immune and morphological study with the panel of markers (GFAP, ALDH1L1, FABP-7) of the fetal human telencephalon in prenatal ontogenesis. Specific differentiation and maturation of the astrocyte population on the telencephalon start before early fetal period (12–13 gestational weeks). GFAP+ and ALDH1L1+ astrocyte populations in early human telencephalon are still to be studied for their homology. Analysis of GFAP+ and ALDH1L1+ glioblast distribution proposes dorsal proliferative zone as a source for fibrous cortical astrocytes. Comparative immune and morphological analysis of FABP-7+ neuroblasts in the fetal telencephalon questions whether FABP-7 cells belong to astrocyte population at early prenatal human ontogenesis. Conclusion. In the telencephalon, temporal and/or spatiotemporal translational profiles of these three antigens differ, which indicates that the astrocyte population is heterogeneous in early ontogenesis. Keywords: human brain development, telencephalon, glial differentiation, astrocytes, astrocyte fate lineage, GFAP, ALDH1L1, FABP-7

 Ключевые слова развитие мозга человека передний мозг глиальная дифференцировка астроциты астроцитарные маркеры GFAP ALDH1L1 FABP-7 Keywords human brain development telencephalon glial differentiation astrocytes astrocyte fate lineage GFAP ALDH1L1 FABP-7 Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта РНФ № 22-25-00370. The study was supported by the Russian Science Foundation, grant No. 22-25-00370. Barres BA. The mystery and magic of glia: A perspective on their roles in health and disease. Neuron. 2008;60(3):430–40. DOI: 10.1016/j.neuron.2008.10.013. Zhang Y, Barres BA. Astrocyte heterogeneity: An underappreciated topic in neurobiology. Curr Opin Neurobiol. 2010;20(5):588–94. DOI: 10.1016/j.conb.2010.06.005. Gallo V, Deneen B. Glial development: the crossroads of regeneration and repair in the CNS. Neuron. 2014;83(2):283–308. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.06.010. Zuchero JB, Barres BA. Glia in mammalian development and disease. Development. 2015;142(22):3805–9. DOI: 10.1242/dev.129304. Colombo E, Farina C. Astrocytes: Key regulators of neuroinflammation. Trends Immunol. 2016;37(9):608–20. DOI: 10.1016/j.it.2016.06.006. Pavlou MAS, Grandbarbe L, Buckley NJ, Niclou SP, Michelucci A. Transcriptional and epigenetic mechanisms underlying astrocyte identity. Prog Neurobiol. 2019;174:36–52. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2018.12.007. Molofsky AV, Krencik R, Ullian EM, Tsai HH, Deneen B, Richardson WD et al. Astrocytes and disease: A neurodevelopmental perspective. Genes Dev. 2012;26(9):891–907. DOI: 10.1101/gad.188326.112. Burda JE, Sofroniew MV. Reactive gliosis and the multicellular response to CNS damage and disease. Neuron. 2014;81(2):229–48. DOI: 10.1016/j.neuron.2013.12.034. Sloan SA, Barres BA. Mechanisms of astrocyte development and their contributions to neurodevelopmental disorders. Curr Opin Neurobiol. 2014;27:75–81. DOI: 10.1016/j.conb.2014.03.005. Westergard T, Rothstein JD. Astrocyte diversity: Current insights and future directions. Neurochem Res. 2020;45(6):1298–305. DOI: 10.1007/s11064-020-02959-7. Seri B, Herrera DG, Gritti A, Ferron S, Collado L, Vescovi A et al. Composition and organization of the SCZ: A large germinal layer containing neural stem cells in the adult mammalian brain. Cereb Cortex. 2006;16 Suppl 1:i103–11. DOI: 10.1093/cercor/bhk027. Rubenstein JLR, Martinez S, Shimamura K, Puelles L. The embryonic vertebrate forebrain: The prosomeric model. Science. 1994;266(5185):578–80. DOI: 10.1126/science.7939711. Puelles L, Harrison M, Paxinos G, Watson C. A developmental ontology for the mammalian brain based on the prosomeric model. Trends Neurosci. 2013;36(10):570–8. DOI: 10.1016/j.tins.2013.06.004. Tabata H. Diverse subtypes of astrocytes and their development during corticogenesis. Front Neurosci. 2015;9:114. DOI: 10.3389/fnins.2015.00114. Yang L, Li Z, Liu G, Li X, Yang Z. Developmental origins of human cortical oligodendrocytes and astrocytes. Neurosci Bull. 2022;38(1):47–68. DOI: 10.1007/s12264-021-00759-9. Holst CB, Brøchner CB, Vitting-Seerup K, Møllgard K. Astrogliogenesis in human fetal brain: complex spatiotemporal immunoreactivity patterns of GFAP, S100, AQP4 and YKL-40. J Anat. 2019; 235(3):590–615. DOI: 10.1111/joa.12948. Huang H, He W, Tang T, Qiu M. Immunological markers for central nervous system glia. Neurosci Bull. 2023;39(3):379–92. DOI: 10.1007/s12264-022-00938-2. Clavreul S, Dumas L, Loulier K. Astrocyte development in the cerebral cortex: Complexity of their origin, genesis, and maturation. Front Neurosci. 2022;16:916055. DOI: 10.3389/fnins.2022.916055. Stagaard Janas M, Nowakowski RS, Terkelsen OB, Møllgård K. Glial cell differentiation in neuron-free and neuron-rich regions I. Selective appearance of S-100 protein in radial glial cells of the hippocampal fimbria in human fetuses. Anat Embryol (Berl). 1991;184(6):549–58. DOI: 10.1007/BF00942577. Cahoy JD, Emery B, Kaushal A, Foo LC, Zamanian JL, Christopherson KS et al. A transcriptome database for astrocytes, neurons, and oligodendrocytes: A new resource for understanding brain development and function. J Neurosci. 2008;28(1):264–78. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4178-07.2008. Hara T, Abdulaziz Umaru B, Sharifi K, Yoshikawa T, Owada Y, Kagawa Y. Fatty acid binding protein 7 is involved in the proliferation of reactive astrocytes, but not in cell migration and polarity. Acta Histochem Cytochem. 2020;53(4):73–81. DOI: 10.1267/ahc.20001. Sánchez-Font MF, Bosch-Comas A, Gonzàlez-Duarte R, Marfany G. Overexpression of FABP7 in Down syndrome fetal brains is associated with PKNOX1 gene-dosage imbalance. Nucleic Acids Res. 2003;31(11):2769–77. DOI: 10.1093/nar/gkg396. Watanabe A, Toyota T, Owada Y, Hayashi T, Iwayama Y, Matsumata M et al. Fabp7 maps to a quantitative trait locus for a schizophrenia endophenotype. PLoS Biol. 2007;5(11):e297. DOI: 10.1371/journal.pbio.0050297. А.П. Милованов, С.В. Савельев (ред.). Внутриутробное развитие человека: Руководство для врачей. Москва: Группа МДВ, 2006. 384 с. Доступно по адресу: https://rusneb.ru/catalog/000199_000009_002877603 (получено 10.01.2023). P Milovanov, SV Saveliev (eds.). Intrauterine human de-velopment: Guide for physicians. Moscow: Gruppa MDV, 2006. 384 p. (In Russ.). Available from: https://rusneb.ru/cata-log/000199_000009_002877603 (accessed 10.01.2023). Харламова А.С., Годовалова О.С. Характеристика глиогенеза в препириформной коре человека в раннем фетальном онтогенезе. Клиническая и экспериментальная морфология. 2018;1(25):34–41. Доступно по адресу: https://elibrary.ru/item.asp?id=32768891 (получено 10.01.2023). Kharlamova AS, Godovalova OS. Characteristics of gliogenesis in prepiriform cortex in early human fetuses. Clinical and experi-mental morphology. 2018;1(25):34–41 (In Russ.). Available from: https://elibrary.ru/item.asp?id=32768891 (accessed 10.01.2023). Kharlamova AS, Godovalova OS, Junemann OI, Saveliev SV. Developmental dynamics of prepiriform cortex in prenatal human ontogenesis. J Chem Neuroanat. 2018;92:61–70. DOI: 10.1016/j.jchemneu.2018.06.002. Ren T, Anderson A, Shen WB, Huang H, Plachez C, Zhang J et al. Imaging, anatomical, and molecular analysis of callosal formation in the developing human fetal brain. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol. 2006;288(2):191–204. DOI: 10.1002/ar.a.20282. Jovanov-Milosević N, Culjat M, Kostović I. Growth of the human corpus callosum: Modular and laminar morphogenetic zones. Font Neuroanat. 2009;3:6. DOI: 10.3389/neuro.05.006.2009. Fu Y, Yang M, Yu H, Wang Y, Wu X, Yong J et al. Heterogeneity of glial progenitor cells during the neurogenesis-to-gliogenesis switch in the developing human cerebral cortex. Cell Rep. 2021;34(9):108788. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108788. Feng L, Hatten ME, Heintz N. Brain lipid-binding protein (BLBP): a novel signaling system in the developing mammalian CNS. Neuron. 1994;12(4):895–908. DOI: 10.1016/0896-6273(94)90341-7. Owada Y, Yoshimoto T, Kondo H. Spatio-temporally differential expression of genes for three members of fatty acid binding proteins in developing and mature rat brains. J Chem Neuroanat. 1996;12(2):113–22. DOI: 10.1016/s0891-0618(96)00192-5.