Введение

Многие вирусы используют дыхательные пути, чтобы вызвать не только локальные инфекции, но и системные заболевания. Коронавирусы (CoV) не являются исключением. Это группа зоонозных вирусов, изначально обнаруженных у птиц и млекопитающих, вызывающих до 20% заболеваний по типу простудных. Однако иногда они могут стать причиной тяжелых и серьезных болезней у людей. Наиболее распространенными заболеваниями, имевшими место в недавнем прошлом, были тяжелый острый респираторный синдром (SARS, 2003 год) и ближневосточный респираторный синдром (MERS, 2012 год) [1]. Коронавирусная инфекция, появившаяся в конце декабря 2019 года, стала серьезной угрозой для глобального общественного здравоохранения из-за значительной заболеваемости и смертности. Первоначально новый коронавирус был назван новым CoV 2019 года (2019-nCoV), но почти из-за 80% генетической гомологии с SARS-CoV группа по изучению коронавируса Международного комитета переименовала его в SARS-CoV-2 [2]. 12 января 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) назвала заболевание коронавирусной болезнью 2019 года (COVID-19) [3]. По данным консультативного комитета по опасным патогенам Великобритании, COVID-19 отнесен к опасным организмам группы 3, и это означает, что он может вызывать тяжелые заболевания человека [4]. В данной работе представлен обзор литературы патоморфологических и клинических особенностей течения COVID-19, а также лечебных и профилактических мер.

Эпидемиология

Первый случай передачи COVID-19 человеку выявили в городе Ухань провинции Хубэй в Китае. Эпидемиологи предполагают, что первоначальная вспышка была возникла на рынке морепродуктов, где продавались и другие дикие животные [5]. Последующие геномные и структурные исследования образцов инфицированных людей подтвердили, что инфекционный вирус является новым, седьмым членом CoV. Летучие мыши считались источником инфекции с большим разнообразием CoV [5]. Панголины являются промежуточными хозяевами, что подтвердило генетическое исследование [6]. Причина межвидовой передачи до сих пор точно неизвестна. Эпидемиологи подтвердили, что в начальной вспышке имела место передача от человека человеку воздушно-капельным и аэрозольным путем при тесном контакте. В результате резкого роста числа случаев заболевания 30 января 2020 года ВОЗ объявила эту вспышку чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение, а 11 марта 2020 года – пандемией [7].

Общая характеристика коронавирусов

CoV – крупные вирусы (диаметр примерно 80–220 нм), принадлежащие к порядку Nidovirales, подотряду Cornidovirineae, семейству Coronaviridae, подсемейству Orthocoronavirinae и роду Betacoronavirus; последний также включает SARS-CoV и MERS-CoV. Это оболочечные иксоаэдрические симметричные частицы с шиповидными выступами на их мембранах, которые придают им форму короны, отсюда и название. У них большой одноцепочечный несегментированный геном РНК [1]. На сегодняшний день детальная ультраструктура этого вируса остается не до конца изученной. Впервые ультраструктуру вируса описали ученые из Индии: вирус имеет круглую форму со средним размером 70–80 нм и мощеную структуру поверхности с выступами оболочки [2]. SARS-CoV-2 быстро мутирует, подвергается частым рекомбинациям и легко преодолевает межвидовой барьер, вызывая частые новые межвидовые инфекции [8]. Он передается людьми друг другу как при прямом контакте – капельном и воздушно-капельном, так и при косвенном (загрязнение предметов) от пациентов с симптомами и без симптомов [4, 9, 10].

Патогенез COVID-19

При COVID-19 возникают сложные воспалительные, иммунологические и гемостатические реакции. Кроме того, в основе противоречивой симптоматики и тяжести заболевания могут лежать генетические и приобретенные различия в иммунной системе хозяина. Патологические особенности, такие как инфильтрация инфицированной ткани макрофагами и наличие лимфопении и нейтрофилии при гематологическом исследовании, служат косвенным свидетельством сильной иммунологической супрессии при этой инфекции [11]. Следовательно, понимание патогенеза может лечь в основу стратегии лечения и разработки вакцин.

Важнейшими этапами в жизненном цикле любого вируса являются прикрепление и последующее проникновение в клетку-хозяина. Авторами [12] в 2020 году было доказано, что присоединение SARS-CoV-2 достигается за счет взаимодействия между поверхностным гликопротеином S шипа и ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE-2), мембранной карбоксипептидазой, которая повсеместно распространена в разных тканях человека. Следует отметить, что сродство белка S к ACE-2 считается чрезвычайно высоким (по крайней мере, в 10–20 раз) по сравнению с аналогичным белком SARS-CoV-1 и ACE-2, экспрессия генов ACE-2 зависит от генетических факторов, возраста и пола инфицированных людей. Это объясняет очень низкий уровень летальности у детей по сравнению с пациентами старше 80 лет (0% для лиц младше 8 лет против 21,9% для пациентов старше 80 лет) [12]. Экспрессия ACE-2 также возрастает при наличии сочетанных, фоновых и сопутствующих заболеваний, таких как ожирение, ранее существовавшие хронические сердечно-легочные заболевания, рак и использование иммунодепрессантов [12, 13]. Отмечено, что у коморбидных пациентов заболевания протекают в более тяжелой форме. Другими возможными рецепторами являются CD-147 и белок-78, регулируемый глюкозой. Помимо ACE-2 для проникновения вируса необходимы протеаза фурин и сериновая протеаза TMPRSS2 [12, 13].

Заболеваемость и смертность, вызванные этим вирусом, опосредованы функциональной потерей ACE-2 и некоторыми прямыми и косвенными эффектами [10, 14, 15]. Хотя АПФ является гомологом ACE-2, данный фермент оказывает действие (противовоспалительное, антиоксидантное и сосудорасширяющее) за счет продукта расщепления ангиотензина [1–3, 5–7, 11], полученного из ангиотензина II. С другой стороны, АПФ превращает ангиотензин в ангиотензин II, что приводит к провоспалительным, прооксидантным и сосудосуживающим эффектам, что резко контрастирует с действием ACE-2. Кроме того, ACE-2 также играет роль в метаболизме брадикинина и пути синтеза дофамина–серотонина. При интернализации ACE-2 после взаимодействия с вирусом может наблюдаться подавление мембранного белка и, следовательно, нарушение оси ренин–ангиотензин–альдостерон с последующими вредными эффектами. Неудивительно, что основной удар вируса приходится на дистальные отделы дыхательных путей и альвеолярную паренхиму легких, которые имеют самую высокую экспрессию ACE-2, особенно на пневмоцитах 2-го типа и в некоторой степени на альвеолярных макрофагах и дендритных клетках легких. Другими вирусными мишенями являются сосудистый эндотелий, апикальные оболочки носового, ротового, носоглоточного эпителия, кишечный эпителий, сердечные перициты, клетки проксимальных канальцев почек, кожа, ретикулоэндотелиальная система, гепатоциты и даже центральная нервная система.

Патологическая анатомия легких

При макроскопическом осмотре легкие тяжелые, полнокровные, с пятнистыми или диффузными плотными участками. У большинства пациентов основным гистологическим признаком является диффузное альвеолярное повреждение [3, 8, 9, 16–24], характеризующееся тяжелой капиллярной гиперемией, сопровождающейся формированием гиалиновых мембран вдоль альвеолярных перегородок и выраженной реактивной гиперплазией пневмоцитов 2-го типа с некоторыми синцитиальными/многоядерными клетками. При иммуногистохимическом исследовании было показано, что эти синцитиальные клетки являются положительными в отношении фактора транскрипции щитовидной железы 1 (TTF1), что подтверждает их принадлежность к пневмоцитам. A.R. Bourgonje et al. [10] описали десквамированные пневмоциты 2-го типа в просвете альвеол, клетки с вирусными цитопатическими изменениями, заключающимися в увеличении клеток и их ядер в размерах, появлении ярких эозинофильных ядрышек. Другие описанные патологии легких включают отек легких и альвеолярные кровоизлияния [25–30]. Кроме того, центральные либо периферические легочные тромбы или тромбоэмболы, наблюдаемые у многих пациентов с COVID-19, могут представлять собой гистологические последствия коагулопатий, возникающих при этой инфекции [3, 10, 12, 31–34]. В результате бактериальной суперинфекции наблюдались очаговые (дольковые и сливные, сегментарные, полисегментарные) бронхопневмонии, что характерно для пневмоний вирусно-бактериального генеза.

Патологическая анатомия сердца

Помимо легких, играющих наиболее важную роль в развитии заболеваемости и смертности при COVID-19, SARS-CoV-2 поражает другие органы и системы.

При этом заболевании повышается уровень биомаркера сердечного повреждения. Существуют разные механизмы, объясняющие это явление. Первым может быть прямое повреждение кардиомиоцитов, приводящее к миокардиту [1, 14]. Этот эффект дополнительно усиливается повреждением перицитов и сосудистого эндотелия (с формированием тромбов) с нарушением микроциркуляции и развитием инфаркта. Прогнозируемая частота миокардита у таких пациентов составляет до 7% [9]. Другие механизмы поражения сердца могут быть связаны со стрессом, вызванным гипоксемией, и эффектами цитокинового шторма.

Патологическая анатомия почек

В работах L. Wang et al. [12] и S. Su et al. [9] проанализирована почечная ткань, поврежденная SARS-CoV-2, в 26 аутопсийных случаях пациентов, умерших от COVID-19. Основным гистологическим признаком было острое повреждение канальцев, которое включало расширение их просвета, потерю щеточной каймы, уплощение эпителия канальцев и интерстициальный отек. Повреждение почек, обусловленное COVID-19, также характеризуется некротизированным эпителием канальцев и коллабированными клубочками. При электронной микроскопии в эпителиоцитах канальцев и подоцитах определялись скопления вирусных частиц. A. Nabil et al. [13], кроме того, также продемонстрировали морфологические признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания с мелкими фибриновыми тромбами в капиллярах клубочков у нескольких пациентов.

Патологическая анатомия желудочно-кишечного тракта

Опубликовано много результатов клинических исследований желудочно-кишечных проявлений COVID-19, согласно которым в фекалиях обнаружены вирусные частицы. Присутствие вируса продемонстрировано также в эндотелиальных клетках. Имеются сообщения о наличии васкулита сосудов подслизистой основы и признаках гибели эндотелиальных клеток [13, 20–22, 24, 26].

Патологическая анатомия печени

Образцы печени показали неспецифические изменения, включая паренхиматозную жировую дистрофию, воспаление портального тракта [12, 26].

Патологическая анатомия других органов

Биопсийное исследование кожи пациентов с COVID-19 показало поверхностный периваскулярный дерматит с легким лимфоцитарным экзоцитозом и тромбами в мелких сосудах дермы [11]. Эти результаты можно отнести к вирусной экзантеме в результате цитокинового шторма.

В плаценте беременных женщин с положительным результатом ПЦР-теста на COVID-19 были выявлены изменения, связанные с мальперфузией сосудов плода, такие как интрамуральное отложение фибрина, очаги ворсинчатого стромально-васкулярного кариорексиса и интрамуральные неокклюзионные тромбы. При этом у всех новорожденных в этом исследовании не обнаружили SARS-CoV-2 при полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией, что указывает на отсутствие вертикальной передачи вируса от матери ребенку. В костном мозге обнаружены реактивный эритропоэз, сдвиг миелопоэза влево, гиперплазия цитотоксических CD8-позитивных Т-клеток и гемофагоцитоз. В лимфатических узлах наблюдались выраженная гиперемия, истощение лимфоцитов, а также увеличение количества реактивных плазмобластов, что указывает на активацию иммунного ответа [6, 26].

Клиническая картина

Для COVID-19 характерен широкий спектр клинических проявлений. Средний инкубационный период заболевания составляет 5,1 дня, в диапазоне от 2 до 14 дней [5, 6]. Симптомы обычно варьируют от легкой до умеренной инфекции верхних дыхательных путей в виде лихорадки с сопутствующими утомляемостью, кашлем и болью в горле, в то время как примерно у 15% пациентов отмечаются нереспираторные симптомы, такие как тахикардия, головная боль, водянистый понос, боль в животе, тошнота и рвота предшествуют респираторным симптомам [14, 27–31]. Тяжелое заболевание, наблюдаемое примерно в 15% случаев, протекает с одним из следующих признаков: одышка, частота дыхания (ЧД) >30 в минуту и сатурация кислорода (SpO2) <93%, PaO2/FiO2 <300 мм рт. ст. и/или легочные инфильтраты, развивающиеся в течение 24–48 часов в более 50% паренхимы. Пациенты с тяжелым течением заболевания часто имеют определенные ранее существовавшие факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, хронические заболевания сердца, легких, печени или почек, рак и недостаточность клеточного иммунитета) или могут быть курильщиками, страдающими ожирением либо пожилыми людьми [6, 28, 35–37]. Причина смерти у пациентов с COVID-19 в основном связана с острым респираторным дистресс-синдромом, септическим шоком, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови и/или полиорганной недостаточностью. От появления симптомов до смерти проходит от 6 до 41 дня, в среднем 14 дней.

Постковидный синдром (long-COVID) – это совокупность симптомов, беспокоящих пациента на протяжении трех недель и более после возникновения первых симптомов перенесенного заболевания. Клинически постковидный синдром наиболее часто проявляется одышкой, слабостью, повышенной утомляемостью (до 70% случаев), реже артралгиями, когнитивными нарушениями, головной болью, депрессивными расстройствами, нарушениями сна, нарушениями обоняния и вкуса (до 30% случаев) [38]. Наиболее редкими симптомами являются диспептические расстройства и лихорадка (менее 5%). При этом существует ряд данных, свидетельствующих о полном исчезновении симптомов, ассоциированных с COVID-19 [20].

Лечение

Ни одно конкретное терапевтическое вмешательство не показало однозначного успеха. Терапевтическая тактика постоянно изменяется и развивается. E. Bazdyrev et al. [39] пришли к выводу, что основной стратегией лечения остается поддерживающая терапия до тех пор, пока состояние пациента не улучшится. Не имеющих симптомов или лиц с симптомами легкого респираторного заболевания требуется изолировать и проводить им преимущественно поддерживающее лечение. У пациентов с симптомами поражения нижних дыхательных путей может быть предпринята попытка дополнительной подачи кислорода с помощью лицевой маски, некоторым могут потребоваться эндотрахеальная интубация и искусственная вентиляция легких. R. Lu et al. [16] считают, что при заболеваниях средней и тяжелой степени в качестве противовоспалительных средств могут использоваться кортикостероидные препараты.

Определенные перспективы могут иметь вакцины.

Профилактика

Профилактические рекомендации должны быть сосредоточены на улучшении правил контроля заболеваний, самоизоляции и изоляции пациентов с установленным диагнозом COVID-19. ВОЗ призвала неинфицированное население воздержаться от тесного контакта с заболевшими людьми, домашним скотом и дикими животными [40–46]. Больные (и население в целом) должны прикрывать рот при кашле и чихании, чтобы предотвратить передачу инфекции воздушно-капельным путем [47–52]. Требуется регулярное мытье рук дезинфицирующими средствами и водой. По мнению M. Zanon et al. [40], людям с ослабленным иммунитетом рекомендуется сохранять социальную дистанцию.

Заключение

SARS-CoV-2 вызвал больше заражений и смертей по сравнению с SARS или MERS. Пожилые пациенты и пациенты с ослабленным иммунитетом подвергаются высокому риску летального исхода. Современные подходы к лечению направлены на симптоматическую терапию и оксигенотерапию. В настоящее время вакцинация против COVID-19 стала обязательной в большинстве стран.